一项新研究揭示了阿尔茨海默病女性患者的 APOE4 基因会破坏中性粒细胞与小胶质细胞之间的通信，进而导致认知障碍。

布莱根妇女医院

7月3日消息

该研究的主要作者、布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital，BWH）Ann Romney 神经疾病研究中心的 Neta Rosenzweig 博士，以及资深作者、同样来自 Ann Romney 神经疾病研究中心和 Gene Lay 免疫炎症研究所的 Oleg Butovsky 博士，分享了他们在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上发表的论文“性别依赖性的 APOE4 中性粒细胞-小胶质细胞相互作用驱动阿尔茨海默病的认知障碍”（Sex-dependent APOE4 neutrophil–microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer’s disease）中的核心观点。

研究于2024年7月3日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：58.7）杂志上

如何向非专业读者概括你们的研究？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“在这项研究中，我们发现晚发性阿尔茨海默病的一个重要遗传风险因素 APOE4 基因，会破坏免疫细胞中性粒细胞与大脑免疫细胞小胶质细胞之间的通信。这种通信障碍导致阿尔茨海默病女性患者出现认知障碍。我们确定的一个机制与中性粒细胞中一种名为 IL17F 的免疫分子的诱导表达有关，这种分子导致小胶质细胞无法对神经退行性病变作出反应。我们在阿尔茨海默病的前临床模型中阻断了这种分子，研究结果提示了未满足临床需求的潜在转化基础。”

你们正在研究的问题是什么？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我们研究了性别、APOE4 基因和认知状态如何相互作用，以调节中性粒细胞的表型和功能，进而损害小胶质细胞对神经退行性病变的反应。”

“我们还研究了 APOE4 是否以细胞自主的方式调节中性粒细胞，以及在中性粒细胞中删除 APOE4 是否会影响小鼠模型中小胶质细胞的表型和阿尔茨海默病的病理变化。”

你们采用了哪些方法或途径？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我们与 BWH 神经内科的 Reisa Sperling 博士和 Hyun-Sik Yang 博士合作，从表达不同 APOE 变体的健康对照（HC）和阿尔茨海默病（AD）捐赠者的血液中分离出中性粒细胞。此外，我们与荷兰格罗宁根大学（University of Groningen）的 Bart Eggen 博士合作，从携带不同 APOE 变体的 HC 和 AD 捐赠者的大脑中分离出小胶质细胞，以验证我们最初的假设，该假设在阿尔茨海默病的人源化小鼠模型中得到了验证。我们利用两性中不同 APOE 变体的单细胞转录组学、多重流式细胞术，以及在两个独立的 APOE4 女性 AD 患者队列中进行验证，确定了一个新的与认知障碍相关的小胶质细胞相互作用的中性粒细胞亚群。我们还使用了一种人源化阿尔茨海默病小鼠模型，该模型旨在仅在中性粒细胞中删除 APOE 变体，从而在机制上验证我们在人类样本中的发现。”

你们发现了什么？

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我们发现了一个新的与认知障碍相关的小胶质细胞相互作用的中性粒细胞亚群。这一表型由血液中性粒细胞和认知障碍女性 APOE4 携带者小胶质细胞中 IL-17 和 IL-1 共表达基因模块的增加所定义，显示出向阿尔茨海默病大脑的浸润增加。APOE4 女性 IL-17+中性粒细胞上调了免疫抑制细胞因子 IL-10 和 TGFb，以及与加速免疫衰老相关的免疫检查点，包括 LAG-3 和 PD-1。在中性粒细胞中删除 APOE4 减少了这种免疫抑制表型，并恢复了小胶质细胞对神经退行性病变（MGnD）的反应，从而限制了阿尔茨海默病小鼠中的斑块病理。从机制上讲，APOE4 中性粒细胞中上调的 IL-17F 与小胶质细胞的 IL-17RA 相互作用，抑制了 MGnD 表型的诱导，而阻断这一轴支持了阿尔茨海默病小鼠的认知改善。”

这意味着什么?

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“我们的数据表明，靶向 IL-17F 可能对 APOE4 女性携带者有益，她们对目前的抗 β-淀粉样蛋白疗法反应较差，并且作为降低淀粉样蛋白的单克隆抗体治疗的常见副作用，会出现淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）。这可能导致根据性别和 APOE4 基因型对 AD 进行精确的治疗干预，为未满足的临床需求提供替代策略。”

下一步是什么?

Oleg Butovsky 和 Neta Rosenzweig 博士：“下一步的工作包括将这些发现转化为 AD 的潜在治疗干预措施，并继续研究与患者认知障碍相关的免疫状况，以确定其他分子靶点。”

创立于1980年的布莱根妇女医院

参考文献

Source：Brigham and Women's Hospital

Research spotlight: Uncovering how a cellular miscommunication leads to cognitive impairment in female patients with Alzheimer’s disease

Reference：

Rosenzweig, N., Kleemann, K.L., Rust, T. et al. Sex-dependent APOE4 neutrophil–microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03122-3

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原文标题:揭示细胞间通信错误如何导致阿尔茨海默病女性患者出现认知障碍