开元体育官方网站 - 中国“药王”的分歧

2024-08-11

创新药的心跳与刺激,在康方生物身上得到了充分体现。

5月24日,HARMONi-A数据的发布,让康方生物的投资者陷入了急剧的恐慌,4个交易日内股价接近腰斩。但反转,却又很快来临。

5月31日,康方生物宣布HARMONi-2研究结果超出预期:

AK112(依沃西)治疗组相较于K药组,显著提高了患者的无进展生存期(PFS),风险比(HR)的改善超出了预期。对于该结果,康方生物形容为“史无前例”。

受该消息影响,SUMMIT的股价涨幅接近3倍,康方生物的股价最高涨幅也一度超过80%。可以理解,HARMONi-2研究积极的成果,意味着AK112在与K药的竞争中迈出了决定性的一步。

当然,这并不意味着AK112已经彻底胜利。由于药物机制和入组患者的组成,市场对AK112主要终点PFS的胜出持乐观态度。

但在市场看来,仅依赖PFS数据,只足以让AK112在国内市场站稳脚跟,要获得欧美市场的认可还需要在总生存期(OS)这一关键指标上交出优异的成绩单。

从海外研发历程来看,PFS表现优异但OS表现不佳的例子并不罕见。例如,默沙东寄予厚望的“可乐组合”,在一线肺癌领域PFS胜出,但OS却完败于对照组。

也正因此,市场对AK112的看法仍存在分歧。最终,康方生物全天成交额达到35亿港币,收盘涨幅为37.5%,较开盘最高涨幅有所回落;SUMMIT在5月31日盘前也下跌超过20%。

当然,不管怎样,HARMONi-2研究的积极结果,都预示着AK112成功的概率在增加。期待AK112最终能够通过OS的严峻考验,为国产创新药创造更瞩目的成绩。

/ 01 / 打消部分疑虑

市场对于AK112的期待,必然是击败K药。

从机制上来看,AK112具有"一药双靶"的特点,同时发挥免疫效应和抗血管生成效应。AK112通过抗PD-1恢复免疫系统的抗肿瘤作用,同时抗VEGF阻断VEGF的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用,并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润,从而提高疗效。

这种创新性的抗体结构设计,理论上可以有效减少药物治疗相关的副作用和安全性问题。基础研究显示,VEGF和PD-1通常在肿瘤微环境中共表达,这使得AK112更容易在肿瘤组织中富集,而避免杀伤正常组织细胞,展现出优异的安全性优势。

HARMONi-2研究的结果表明,AK112在击败K药的道路上迈出了关键的一步。

此前,市场的疑虑在于HARMONi-2研究能否直接证明AK112优于K药。虽然HARMONi-2与K药进行了头对头的比较,但在患者入组方面,与K药的适用群体不尽相同。

该临床试验共入组398例受试者,其中PD-L1 TPS为1-49%的患者占比为57.8%,PD-L1 TPS≥50%的患者占比为42.2%。

众所周知,K药的核心领域是针对PD-L1 TPS≥50%的患者。根据KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等多项关键三期临床研究来看,K药针对PD-L1 TPS≥50%的患者才能显示出显著的临床获益。

因此,HARMONi-2研究的总体结果与K药并不完全对等。不过,根据康方生物公布的结果来看,似乎消除了这一疑虑。

根据公司的表述,AK112在PD-L1 TPS为1-49%和PD-L1 TPS≥50%的人群中,PFS获益均非常显著。这也意味着,在PD-L1高表达人群中,AK112也展现出优于K药的潜力。

与此同时,根据公司所说,AK112也是非常优异。

当然,这并不意味着AK112已经彻底打败了K药。一方面,最终的获益情况究竟如何,需要康方生物后续公布更详细的数据来证实;另一方面,AK112要想证明自己,最终还需要在OS方面胜出。

/ 02 / OS胜出是关键

如何证明一款在研肿瘤药物的疗效?延长患者的OS必然是核心目标。

不过,由于研发技术的发展,肿瘤患者的生存期显著延长,因此实验组患者总生存期数据的获得周期也被显著拉长。

这对于急需新治疗手段的肿瘤患者来说,可能等不及。在这一背景下,替代终点由此而生。

比如说无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病无进展生存期(DFS)等等。其中,PFS的含金量最高,FDA和EMA都接受将PFS的显著提高,作为药物获批的标准。

不过,替代终点终究不是金标准,也不能与金标准等同。哪怕是含金量更高的PFS数据,亦是如此。

事实上,在与K药的竞争过程中,PFS展现优效但OS数据不佳的例子也不罕见。默沙东最著名的"可乐组合"K药、仑伐替尼,在一线肺癌领域开展的LEAP-007研究就遇到了这种情况。

LEAP-007是一项评估"可乐组合"与K药一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期研究,主要终点为OS、PFS,次要终点为ORR等。

最终,达到了PFS主要终点和ORR次要终点,ORR从K药单药治疗的27.7%提高到联合治疗的40.3%,PFS从K药单药治疗的4.2个月延长到6.6个月。

但错过了最重要的OS主要终点。K药单药治疗组为16.4个月,联合治疗组为14.1个月。

PFS并不等同于OS,这也让FDA近年来更强调OS的重要性。

去年3月,包括FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur在内的多位FDA官员,一起发布了一篇名为《不可调和的差异:缓解率、无进展生存期和总生存期之间的差异》的文章。

在文章中,这些FDA官员强调了对ORR和PFS作为OS替代终点能力的担忧。FDA的官员们也列出了诸多临床试验,在这些试验中,替代终点不仅没有显示出OS的显著改善,而且还显示出潜在的危害。

因此,FDA官员们也表示,无论是使用哪一个替代终点,最终都必须仔细评估OS这一金标准。

也正因此,AK112要想兑现海外预期,必须要在OS层面证明自己。

目前,康方生物的合作伙伴SUMMIT,正加速推进AK112联合化疗对比K药联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的国际多中心注册性III期HARMONi-3研究。

AK112能否彻底击败K药,时间会给出答案。

/ 03 / 成功的标准

创新药市场向来是以预期为主导。

一项早期的临床试验结果,能够让市场预期大幅提升。而后续数据如果持续亮眼,可能进一步推高估值;但一旦市场觉察到波动的风险,也会相应调整其估值。

AK112此前公布的HARMONi-A数据,导致市场预期有所下调,但HARMONi-2研究的积极成果,无疑又为市场带来了新的希望。

虽然AK112能否最终击败K药还需要时间来证明,但HARMONi-2研究无疑增加了成功的可能性。因此,资本市场对AK112给予了较高的期待。

若AK112最终能在OS数据上超越K药,这不仅标志着产品本身的巨大成功,更是对中国药物研发、临床试验品质及创新能力的国际认可,是中国医药界在全球版图上树立新里程碑的关键一步。

当然,创新之旅布满未知,即便遭遇挫折,也是国产创新药历程中宝贵的一部分。勇于探索,敢于与国际巨头同台竞技的精神,其本身就是成功的体现,激励着中国医药创新的不断进步。

药企的每一次尝试,不论结果如何,都在推动知识边界,挑战现状,为中国创新药行业的持续成长累积经验。

因此,中国医药创新的未来需要市场的鼓励与理解,拥抱那些勇敢探索未知的尝试。

对于整个行业来说,成功的标准不只是一项研究的“阳性”或者“阴性”结果,而是药企始终坚持初心,以更高的标准自我要求,不把目光局限于china-only的药物。

随着更多富有责任感与前瞻性的创新药企出现,中国医药创新的征途定将越走越宽。

原文标题:中国“药王”的分歧

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