研究人员发现了一种机制，它能够在降低代谢成本的同时产生记忆，甚至在睡眠期间也能发挥作用。这种高效的记忆发生在大脑的一个关键区域，这个区域对学习和记忆至关重要，也是阿尔茨海默病的起点。

加州大学洛杉矶分校

5月8日消息

加州大学洛杉矶分校（UCLA）医疗中心的研究人员发现了一种机制，这种机制能够在降低代谢成本的同时产生记忆，甚至在睡眠期间也能发挥作用。这种高效的记忆发生在大脑的一个关键区域，这个区域对学习和记忆至关重要，也是阿尔茨海默病的起点。这一发现已发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。

研究于2024年5月8日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：16.6）杂志上

你是否有过这样的经历：你去厨房拿东西，但到了那里后却忘了自己要拿什么。这就是你的工作记忆出了问题。工作记忆是指在你做其他事情时，能够在短时间内记住一些信息。我们几乎无时无刻不在使用工作记忆。阿尔茨海默病和失智症患者存在工作记忆缺陷，在轻度认知障碍（MCI）中也会出现这种情况。因此，人们投入了大量精力来理解大脑中庞大的神经元网络如何创建工作记忆。

在执行工作记忆任务时，大脑的最外层，即新皮层，将感觉信息发送到大脑的更深层区域，包括一个名为内嗅皮层的中央区域，该区域对形成记忆至关重要。内嗅皮层中的神经元显示出复杂的反应模式，长期以来一直困扰着科学家，并导致了 2014 年诺贝尔生理学或医学奖的颁发，但控制这种复杂性的机制尚不清楚。内嗅皮层是阿尔茨海默病开始形成的部位。

“因此，了解当新皮层与内嗅皮层对话并将其转化为工作记忆时，在皮质-内嗅网络中发生了什么样的‘魔法’至关重要。这可能为阿尔茨海默病及相关失智症和轻度认知障碍提供早期诊断，” UCLA 的神经物理学家、WM Keck 神经物理学中心和生命物理学中心主任 Mayank Mehta 博士说。

为了破解这个问题，Mehta 博士和他的合著者设计了一种新颖的方法：一个“数学显微镜”。

在物理学界，从开普勒到牛顿再到爱因斯坦，数学模型被广泛使用，以揭示我们从未见过甚至从未想象过的惊人事物，比如亚原子粒子的内部工作原理和黑洞的内部结构。数学模型也被用于脑科学，但它们的预测并不像物理学那样受到重视。原因是在物理学中，数学理论的预测会进行定量测试，而不仅仅是定性测试。

人们普遍认为，在生物学中进行这种定量精确的数学理论实验测试是不可行的，因为大脑比物理世界复杂得多。物理学中的数学理论非常简单，涉及的自由参数很少，因此可以进行精确的实验测试。相比之下，大脑拥有数十亿个神经元和数万亿个连接，这在数学上是一个噩梦，更不用说使用高度精确的显微镜了。

“为了应对这个看似不可能的挑战，即设计一个简单的理论，该理论仍能以高精度解释记忆动力学在体实验数据，我们假设皮质-内嗅对话和记忆‘魔法’即使在受试者睡眠或麻醉时也会发生，”该研究的主要作者 Krishna Choudhary 博士说，“就像汽车无论是在怠速还是以每小时 70 英里的速度行驶时，都表现得像一辆汽车一样。”

UCLA 的研究人员随后又做出了另一个大胆的假设：在睡眠或麻醉期间，整个大脑皮层和内嗅皮层的动态可以通过仅两个神经元来捕捉。这些假设将数十亿个神经元之间的相互作用问题简化为仅两个自由变量——新皮层到内嗅皮层的输入强度和内嗅皮层内的反复连接强度。虽然这使得问题在数学上变得易于处理，但也提出了一个显而易见的问题——这是真的吗？

“如果我们只在体内数据上定量测试我们的理论，那么这只是有趣的数学游戏，而不是对记忆创造‘魔法’的深刻理解，” Mehta 说。

这一理论的关键实验测试需要合著者 Thomas Hahn 博士进行复杂的实验，他现在是瑞士巴塞尔大学（Basel University）的教授和临床心理学家。

“内嗅皮层是一个复杂的回路。为了真正测试这个理论，我们需要实验技术，不仅能够高精度地测量神经活动，还能确定神经元的精确解剖学特性，” Hahn 说。

Hahn 和另一位合著者 Sven Berberich 博士使用全细胞膜片钳技术（Whole Cell Patch Clamp Technique，一种电生理技术）测量了来自内嗅皮层特定神经元的膜电位，然后使用解剖学技术识别神经元。同时，他们还测量了顶叶皮层的活动，顶叶皮层是新皮层的一部分，向内嗅皮层发送输入。

“数学理论和复杂的体内数据是必要的，也很酷，但我们不得不面对另一个挑战——如何将这个简单的理论映射到复杂的神经数据上？” Mehta 说。

“这需要长时间的开发，以生成一个‘数学显微镜’，可以直接揭示神经元在形成记忆时的内部工作原理，” Choudhary 说，“据我们所知，这是前所未有的。”

作者观察到，就像海浪形成然后撞击海岸线一样，当一个人或动物睡觉时，来自新皮层的信号会在开启和关闭状态之间以一定的间隔振荡。同时，内嗅皮层就像水中的游泳者一样，可以在波浪形成时向上移动，在波浪退去时向下移动。数据显示出了这一点，模型也捕捉到了这一点。但 Mehta 表示，使用这个简单的匹配模型后，模型本身就活跃了起来，并发现了一种新型的记忆状态，称为自发性持续失活状态（Spontaneous persistent inactivity）。

“这就好像海浪来了，内嗅皮层却说，‘这里没有海浪！我会记住最近没有海浪，所以我要忽略这个当前的海浪，完全不做出反应’。这就是持续失活状态，” Mehta 说，“另外，当皮层波消失，但内嗅神经元记住最近有过海浪，并继续向前滚动时，就会发生持续活动。”

虽然许多工作记忆理论都显示了作者发现的持续活动的存在，但模型预测的持续失活状态是前所未有的。

“持续失活状态的妙处在于，它几乎不消耗能量，这与消耗大量能量的持续活动状态不同，” Mehta 说，“更好的是，持续活动和失活状态的结合使记忆容量增加了一倍多，同时将代谢能量成本降低了一半。”

“所有这一切听起来好得令人难以置信，所以我们真的把我们的‘数学显微镜’推到了极限，进入了一个它原本无法工作的领域，” Choudhary 博士说，“如果显微镜是正确的，那么即使在特殊情况下，它也会继续完美地工作。”

“数学显微镜不仅对内嗅皮层，还对其他许多脑区做出了十多项预测。令我们完全惊讶的是，数学显微镜每次都有效，” Mehta 继续说道，“数学理论的预测与实验之间如此接近的完美匹配在神经科学中是前所未有的。”

“这个与实验完美匹配的数学模型就是一台新的显微镜，” Mehta 继续说，“它揭示了没有它任何现有显微镜都无法看到的东西。无论你拍摄了多少神经元，它都不会揭示这些。”

“事实上，代谢缺陷是许多记忆障碍的共同特征，” Mehta 说。Mehta 的实验室现在正在跟进这项研究，以了解复杂的工作记忆是如何形成的，以及在阿尔茨海默病、失智症和其他记忆障碍中，内嗅皮层出现了什么问题。

创立于1919年的加州大学洛杉矶分校

参考文献

Source：University of California - Los Angeles Health Sciences

'Mathematical microscope' reveals novel, energy-efficient mechanism of working memory that works even during sleep

Reference：

Choudhary, K., Berberich, S., Hahn, T.T.G. et al. Spontaneous persistent activity and inactivity in vivo reveals differential cortico-entorhinal functional connectivity. Nat Commun 15, 3542 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47617-6

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原文标题:“数学显微镜”揭示了一种新颖、节能的工作记忆机制，即使在睡眠期间也能发挥作用