有些人即使大脑中有阿尔茨海默病的病理，但在生前并未表现出任何临床症状。这是为什么呢？一项新研究对此进行了解答。

荷兰神经科学研究所

5月15日消息

每个人都会有自己独特的衰老过程，遗传、生活方式和环境等因素在这一过程中起着重要作用。有些人在没有药物或脑部疾病的情况下，健康地活到 90 岁甚至 100 岁。但是，这些人是如何保持随年龄增长的健康状况的呢？

来自荷兰神经科学研究所（Netherlands Institute for Neuroscience，NIN）的神经生物学专家 Joost Verhaagen 团队的 Luuk de Vries 及其同事 Dick Swaab 和 Inge Huitinga 研究了荷兰脑库（Netherlands Brain Bank，NBB）中的大脑样本。论文题目“对阿尔茨海默病具有韧性的个体的基因表达谱分析显示，与金属硫蛋白和线粒体过程相关的基因表达较高，而未折叠蛋白反应没有变化”（Gene-expression profiling of individuals resilient to Alzheimer's disease reveals higher expression of genes related to metallothionein and mitochondrial processes and no changes in the unfolded protein response），研究结果近日发表在《神经病理学通讯》（Acta Neuropathologica Communications）杂志上。

研究于2024年4月25日发表在《Acta Neuropathologica Communications》（最新影响因子：7.1）杂志上

荷兰脑库储存了超过 5,000 名患有各种脑部疾病的已故捐献者的大脑组织。荷兰脑库的独特之处在于，除了储存具有非常精确的神经病理学诊断的组织外，他们还保存了每位捐献者的医疗记录和详细的疾病进程及症状。

韧性组

研究团队发现了一小部分人，他们的大脑中存在阿尔茨海默病的病理过程，但在生前并未表现出任何临床症状。这就是所谓的“韧性组”。但他们怎么可能没有出现任何症状，而其他人却出现了呢？

Luuk de Vries 博士表示：“这些人在分子和细胞层面究竟发生了什么尚不清楚。因此，我们在脑库中寻找了大脑组织异常但并未出现认知下降的捐献者。在我们找到的捐献者中，有 12 位是这样的，因此这相当罕见。我们认为，遗传和生活方式在韧性中起着重要作用，但确切的机制仍不清楚。”

不断挑战自己

“锻炼、保持认知活跃和拥有许多社交联系有助于延缓阿尔茨海默病的发病。最近还发现，那些接受大量认知刺激的人，如通过复杂的工作，可以在出现症状之前积累更多的韧性。如果我们能找到韧性的分子基础，那么我们就为开发新药提供了新的起点，这种药物可以激活阿尔茨海默病患者中与韧性相关的过程。”

阿尔茨海默病组与韧性组

“当我们观察基因表达时，发现韧性组中有一些过程发生了改变。首先，星形胶质细胞似乎产生了更多的抗氧化金属硫蛋白（Metallothionein，MT）。星形胶质细胞就像大脑的‘清洁工’，起到保护作用。星形胶质细胞通常也会向小胶质细胞求助，但由于小胶质细胞可能相当活跃，它们有时会加剧炎症。

在韧性组中，一个常与阿尔茨海默病相关的小胶质细胞通路似乎不太活跃。此外，我们还发现，在阿尔茨海默病患者中，所谓的‘未折叠蛋白反应’（Unfolded Protein Response，UPR 即脑细胞中自动去除错误折叠的有毒蛋白的反应）受到了影响，但在韧性个体中相对正常。

最后，我们发现了韧性个体脑细胞中可能存在更多线粒体的迹象，这确保了更好的能量产生。”

但这些过程中的差异意味着什么？是原因还是结果？“从人类数据中确定哪个过程启动了疾病过程仍然很困难。你只能通过改变细胞或动物模型中的某些东西并观察接下来会发生什么来证明这一点。这是我们现在首先要做的事情。”

创立于2005年的荷兰神经科学研究所

参考文献

Source：Netherlands Institute for Neuroscience

Alzheimer’s disease without symptoms. How is that possible?

Reference：

de Vries, L.E., Jongejan, A., Monteiro Fortes, J. et al. Gene-expression profiling of individuals resilient to Alzheimer's disease reveals higher expression of genes related to metallothionein and mitochondrial processes and no changes in the unfolded protein response. acta neuropathol commun 12, 68 (2024). https://doi.org/10.1186/s40478-024-01760-9

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原文标题:无症状的阿尔茨海默病如何成为可能