开元体育官方网站 - mRNA疗法在代谢疾病领域展现良好前景

2024-09-14

前言

信使核糖核酸(mRNA)的治疗应用面临着许多挑战,涉及递送、耐久性、毒性、免疫原性和较差的疗效。然而,包括核苷修饰、序列优化和改进的递送系统在内的进步使越来越多的mRNA疗法进入临床试验,特别是用于治疗罕见的单基因疾病和某些癌症。

近日,《自然》报道了第一项评估一种用于治疗丙酸血症(PA)的研究性mRNA药物(mRNA-3927)在人体的安全性和有效性I/II期临床试验的中期结果。初步分析表明,mRNA-3927在12个月的预处理期内报告代谢失代偿事件的8名参与者中,代谢失代偿风险降低了70%。mRNA疗法在代谢疾病领域展现出良好的应用前景。

丙酸血症

丙酸血症(PA)是一种罕见的常染色体隐性代谢障碍疾病,由线粒体丙酸途径的组成部分丙酰辅酶a羧化酶(PCC)的α和/或β亚基编码基因(分别为PCCA和PCCB)的致病性变异引起。PCC是一种线粒体酶,在丙酸代谢途径中催化丙酰辅酶a转化为甲基丙二酰辅酶a。PCC的缺陷导致有毒代谢产物的积累,包括丙酰基辅酶A和有机酸,如2-甲基柠檬酸盐(2-MC)和3-羟基丙酸盐(3-HP),最终导致危及生命的代谢失代偿事件反复发生。

PA的流行率因国家而异,在西方国家人群中约每100000至150000人中就有1人受到影响,发病通常发生在新生儿或婴儿期。PA的特征是危及生命的代谢失代偿事件(MDE),通常出现在新生儿身上,伴有呕吐、脱水、体重减轻、进食困难和临床状况的急性恶化。如果不及时治疗,可能会致残或致命。PA的多系统并发症包括生长迟缓、神经系统表现、心肌病、心律失常、复发性胰腺炎、骨髓抑制和感染易感性。目前PA还没有已批准的治疗疗法,肝移植是治疗严重患者的唯一方法。

mRNA-3927

mRNA-3927是一种新型的脂质纳米颗粒(LNP)包封的mRNA药物,由两种mRNAs组成:一种编码正常人PCCA蛋白亚基,另一种编码正常人PCCB蛋白亚基。除了其mRNA有效载荷外,用于mRNA递送的LNP还由特定种类的脂质组成,包括聚乙二醇(PEG)。PEG在LNP表面的存在减少了吞噬细胞(包括肝脏中的库普弗细胞)对LNP的摄取,从而促进了mRNA向肝细胞的靶向递送。

mRNA-3927目前正在PARAMOUNTI/II期试验中进行研究:这是一项国际、开放标签、多中心、剂量优化(第1部分)和剂量扩展(第2部分)研究。在第1部分中,16名参与者分为5个剂量组(范围为0.30-0.90 mg/kg),每两到三周静脉输注一次mRNA-3927,根据给药计划,在20-30周内总共输注10次。其中12名参与者已经完成了第1部分并加入了扩展研究。

mRNA-3927的安全性

mRNA-3927通常耐受性良好,没有观察到剂量限制性毒性。15/16名(93.8%)参与者报告了治疗突发不良事件(TEAE),9名患者出现mRNA-3927相关TEAE。这些TEAE中最常见的是发烧、呕吐和腹泻。一名患者发生胰腺炎,但经过评估判定为与PA相关。另外,有五名参与者出现了轻微的输液相关反应,但大多数反应发生在最初几次给药期间,并得到了有效控制。

mRNA-3927的药代动力学和药效

在可用队列中评估了单剂量和重复剂量后PCCA和PCCB mRNA的药代动力学(PK)参数。总体而言,PCCA mRNA的PK暴露量随着剂量的增加而增加;PCCB测试仍在进行中。

在大多数患者中,mRNA-3927给药3次后,观察到疾病生物标志物(包括3-HP、2-MC、丙酰基肉碱(C3)和正丙酰基甘氨酸(n-PG))较基线减少。

临床疗效根据MDE的频率进行评估,MDE定义为PA相关症状的恶化,伴有需要紧急护理或住院治疗的生化异常。总体而言,8/16(50.0%)的参与者在预处理期间经历了一次或多次MDE,2/16(12.5%)在剂量优化研究的治疗期间经历了MDE,3/16(18.8%)在剂量优化研究和扩展研究的治疗期经历了MDEs。队列4( 每两周0.60mg/kg)中未观察到MDE。在联合剂量优化和扩展研究的所有队列中,与治疗前相比,参与者在治疗期间患MDE的总体相对风险为0.30,MDEs的相对风险降低了70%。在每两周接受一次治疗的给药组中,治疗期与预处理期MDE的总体相对风险为0.18,MDEs的相对风险降低了82%。

在这项中期分析中,除两名参与者(均为亚治疗剂量组)外,所有参与者的MDE数量都有所减少,他们在治疗前报告了MDE。在剂量优化研究的治疗期间,MDEs的相对风险降低了70%,在每两周一次的治疗队列中降低了82%。

虽然这些中期结果证明了mRNA-3927令人鼓舞的安全性和有效性,但每个剂量队列的样本量都很小。更多的参与者现在被纳入该研究的第二部分,该部分将进一步表征mRNA-3927的疗效、安全性和药效学活性。

参考文献:

1. mRNAtherapy shows promise for metabolic disorder. Nat Rev Drug Discov.2024Apr 23

2. Interimanalyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature.2024Apr;628(8009):872-877

原文标题:mRNA疗法在代谢疾病领域展现良好前景

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