在神经元衰老的过程中，常见的基因组结构异常或混乱（如DNA损伤、R环稳态失衡等）可能会增加神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的风险。这些基因组紊乱可能会干扰神经元的正常功能，从而引发或加剧神经退行性疾病的发展。

《EurekAlert》

5月8日消息

在大脑老化的背景下研究神经退行性疾病，将测试细胞中被称为 R 环的特殊基因组结构与阿尔茨海默病等疾病之间的联系。普渡大学（Purdue University）的研究人员 Hana Hall 之前发表在《细胞衰老》（Aging Cell）上的研究表明，阻止由 DNA 和 RNA 缠结构成的 R 环可以减缓神经元老化，她将在美国国立卫生研究院（NIH）提供的 245 万美元 R01 研究经费的支持下，研究 R 环在神经退行性疾病中的作用。

之前的研究于2022年1月20日发表在《Aging Cell》（最新影响因子：7.8）杂志上

阿尔茨海默病患者的大脑特征表现为错误折叠的 β-淀粉样蛋白斑块、tau 蛋白的累积以及炎症，这些变化会随着时间的推移而累积。科学家们不知道这些变化是疾病的原因还是结果，但它们无疑是出错的过程的结果。Hall 怀疑，R 环更频繁地出现可能产生细胞压力，这些压力累积起来会导致阿尔茨海默病中出现的一些变化。

“当我们诊断出阿尔茨海默病时，伤害已经造成，但这种伤害已经累积了几十年。” Hall 说，她是普渡大学农业学院的生物化学研究助理教授，也是 DNA 损伤和老化方面的专家， “如果我们能发现问题何时开始，并在那个地方开始预防，又会怎样呢？”

预防的方法之一可能在于导致 R 环形成的一系列化学反应或通路。在 NIH 的资助下，Hall 将研究一种涉及特定化学标记（如N6-甲基腺苷或m6A）的通路，已知该标记有助于清除 RNA-DNA 缠结。阿尔茨海默病患者的脑细胞中 m6A 水平较低，Hall 的工作将测试这一联系。

“我们知道 R 环在老化神经元中累积，我提出在神经退行性疾病期间也发生了类似的过程，但这个过程加速了，” Hall 说，“老化大脑中有许多通路被错误调节，我认为 R 环累积在很大程度上导致了这些问题。”

在细胞的细胞核内，长双链 DNA 编码了维持和复制生命所需的所有材料的指令。当这些链条（包括拼写特定蛋白质指令的基因）不使用时，它们会被压缩并松散地捆绑在一起。当需要特定蛋白质时，该基因的 DNA 会被解开，暂时分离出该部分，然后一个分子马达沿着 DNA 的一侧移动，将其转录成互补的 RNA 链。

通常，RNA 链在组装时会从 DNA 上悬挂下来，并在复制完成时脱离。但有时，RNA 会与 DNA 的某一部分结合，导致基因表达受阻。细胞有许多机制来防止或消除 R 环。但如果这些机制失败，细胞会剪切 RNA-DNA 缠结的结合部分并将其从细胞核中清除出去。这解决了阻碍，但产生了两个问题：首先，在细胞的某一部分，RNA-DNA 杂合体吸引了免疫系统的注意，引起炎症；其次，留在细胞核中的 DNA 现在受损了。

“化学标记（如m6A）的缺失会使 R 环稳定，从而导致更多的DNA损伤，”Hall说，“我们的细胞可以修复 DNA，但随着年龄的增长，DNA 修复的效率会降低，因此我们会有更多的 R 环和更多的 DNA 损伤。这对细胞来说是非常危险的。”

稳定的 R 环对神经元来说是一个特别的问题，因为神经元不像我们体内的其他细胞那样会自我替换。因此，在我们的一生中，神经元细胞中 R 环的累积等问题可能会导致基因受损和神经元功能丧失。

作为该资助的一部分，Hall 将使用果蝇这一优秀的模型生物来研究老化和阿尔茨海默病，以调节 m6A 的水平，并观察这是否能减少稳定 R 环的数量，从而减少 DNA 损伤。尽管大约 70% 的人类疾病相关基因在果蝇中是保守的，但 Hall 的下一步将是研究 R 环、基因组不稳定性和神经炎症在哺乳动物模型生物（如植入人脑tau蛋白的大鼠神经细胞培养物）之间的联系。

2022年发表在《细胞衰老》（Aging Cell）杂志上的论文中，Hall 展示了在果蝇视网膜的光感受器神经元中减少 R 环水平会减缓视觉功能的渐进性丧失。

“这确实是第一篇关于神经元老化过程中 R 环的论文，” Hall 说，“这一发现让我们有信心提出，与老化相似，患病神经元可能因 R 环累积而受损。”

创立于1869年的普渡大学

参考文献

Source：Purdue University

Common genomic tangles in aging neurons may contribute to neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease

Reference：

Jauregui-Lozano, J., Escobedo, S., Easton, A., Lanman, N. A., Weake, V. M., & Hall, H. (2022). Proper control of R-loop homeostasis is required for maintenance of gene expression and neuronal function during aging. Aging Cell, 21, e13554. https://doi.org/10.1111/acel.13554

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原文标题:老化神经元中的常见基因组缠结可能促成神经退行性疾病