一项新研究揭示了谷氨酸转运 RNA（tRNA）片段在大脑衰老和阿尔茨海默病中的关键作用。

《医学快讯》

5月13日消息

线粒体嵴（Mitochondrial cristae），即线粒体内膜的内折部分，随着年龄的增长其结构会发生异常变化。然而，其潜在的分子机制及其在脑衰老中的作用在很大程度上是难以捉摸的。

线粒体基本结构

1 线粒体外膜2 膜间隙3 嵴内间隙4 嵴外间隙5 内层6 基质7 线粒体嵴8 线粒体内膜9 内界膜10 嵴膜11 线粒体DNA 12 基质颗粒13 核糖体14 ATP 合酶15 孔蛋白

中国科学技术大学（University of Science and Technology of China ，USTC）刘强教授团队的一项研究发现衰老大脑的谷氨酸能神经元细胞核所释放的谷氨酸转运 RNA（tRNAGlu），会被剪切成微小 RNA 片段（transfer-RNAderived small RNA，tsRNA）—— Glu-5’tsRNA-CTC 并聚集在线粒体中，因此打断了线粒体亮氨酸 tRNA（mt-tRNALeu）和亮氨酸tRNA 合成酶 2（Leucyl-tRNA synthetase2，LaRs2）的结合，损害了线粒体亮氨酸 tRNA 的氨基酰化和线粒体编码蛋白质的翻译过程。揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大脑衰老和阿尔茨海默病中的关键作用。研究结果近日在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

研究于2024年5月7日发表在《Cell Metabolism》（最新影响因子：29.0）杂志上

Glu-5'tsRNA-CTC 是一种转运RNA 衍生的小 RNA (tsRNA)，来源于核编码的 tRNAGlu，在谷氨酰胺能神经元的线粒体中存在年龄依赖性累积。这种异常积聚损害了线粒体蛋白翻译和嵴结构，最终加速了大脑衰老和阿尔茨海默病的病理过程。

大脑衰老是导致认知功能下降的一个不可避免的自然过程。阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，是老年人中最常见的失智症原因，其中认知障碍是阿尔茨海默病的典型特征。线粒体为细胞提供能量。研究表明，线粒体功能障碍与大脑衰老和阿尔茨海默病密切相关。

线粒体中的 Glu-5'tsRNA-CTC 会干扰 mt-tRNALeu 和亮氨酰tRNA 合成酶2（LARS2）的结合，损害 mt-tRNALeu 的氨基酰化和线粒体编码的蛋白翻译。线粒体翻译的缺陷会破坏嵴结构，导致依赖于谷氨酰胺酶（GLS）的谷氨酰胺形成受损和突触谷氨酸水平降低。此外，减少 Glu-5'tsRNA-CTC 可以保护衰老的大脑免受与年龄相关的线粒体嵴、谷氨酰胺代谢、突触结构和记忆缺陷的影响。

谷氨酸tRNA片段在大脑衰老和阿尔茨海默病中的调控机制的示意图

刘强教授及其团队揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大脑衰老和阿尔茨海默病中的关键作用，为延缓认知能力下降提供了新的见解。研究人员设计了针对这些 tRNA 片段的反义寡核苷酸，并将其注入老年小鼠的大脑中。这种干预显著减轻了老年小鼠的学习和记忆缺陷。

除了阐明正常线粒体嵴超结构在维持谷氨酸水平中的生理作用外，这项研究还界定了 tRNA 在大脑衰老和与年龄相关的记忆衰退中的病理作用。

创立于1958年的中国科学技术大学

参考文献

Source：University of Science and Technology of China

Study reveals key role of glutamate tRNA fragments in brain aging and Alzheimer's disease

Reference：

Dingfeng Li et al, Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011

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原文标题:研究揭示谷氨酸tRNA片段在大脑衰老和阿尔茨海默病中的关键作用