巴西研究人员的一项研究表明，一种叫做焦谷氨酰胺化的化学变化可以在肽合成过程中自发发生。

圣保罗研究基金会

11月1日消息

肽是两种或多种氨基酸结合在一起形成的生物分子，这些生物分子在人体组织中发挥关键功能，如激素、神经递质、止痛药和抗生素。由于这个原因，例如，它们被制药工业大量研究和使用。

巴西圣保罗联邦大学（Federal University of São Paulo，UNIFESP）医学院生物物理系的科学家进行的一项研究发现，在一种称为焦谷氨酰胺化的自发化学变化过程中，肽的物理化学性质发生了显著变化。研究于近日发表在《生物化学》（Biochemistry）杂志的上。

研究于2023年8月4日发表在《Biochemistry》（最新影响因子：2.9）杂志上

焦谷氨酰胺化（Pyroglutamination）是谷氨酰胺自发转化为焦谷氨酸的一种修饰方式，对多肽的理化性质产生重大影响。它是一个众所周知但经常被忽视的肽合成部分，很少在蛋白质组学中被探索。进行这项研究的研究人员强调，它可以迅速发生，并随着温度的升高而加速，强调在实验室实验中需要谨慎，以防止谷氨酰胺环化。在温度在 37℃（健康人体组织的正常温度）范围内的模拟生理环境条件下尤其重要。

这一发现对实验室研究有影响，并为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的研究开辟了新的前景，因为经过化学修饰后，分子获得了淀粉样结构，有利于分子聚集，形成斑块，就像那些被认为是引起所讨论的疾病的斑块。

这项研究的文章发表在《生物化学》杂志上，编辑们认为这是一项创新和重要的发现，足以在杂志封面上突出这一发现。

该小组进行了体外实验，以研究在 N 末端存在肽或蛋白质序列的情况下，氨基酸谷氨酰胺 （Gln） 变成焦谷氨酸 (Pyr) 的机制。该过程通过脱酰胺作用发生，脱酰胺作用是消除氨 (NH3) 的反应。Pyr 是谷氨酸脱水形成的环状氨基酸。所有蛋白质均由通过肽键连接在一起的多个氨基酸组成，氨基酸的数量和序列各不相同。

“该结果可以作为许多从事肽研究的研究人员的模型。我们得出了两个重要发现。我们回到了一个老话题，即谷氨酰胺如何分解成焦谷氨酸，但我们对分析序列的重要性提出了警告。第二点是肽转化后，其特性发生变化，并且倾向于粘附在膜上。焦谷氨酸的存在有利于淀粉样蛋白聚集体的形成，类似于神经退行性疾病中通常发现的聚集体。这些淀粉样蛋白斑块在大脑中形成，并中断神经元的流动，”该文章的通讯作者 Clovis Ryuichi Nakaie 说。

研究阶段

该研究中使用的模型肽序列（QHALTSV-NH2）起源于该文章的第一作者 Mariana Machado Leiva Ferreira 的博士研究，当时她正在寻找 5 个 G-序列中存在的大约两打肽的合成。蛋白质偶联受体 (GPCR) 的大小最多可达 20 个氨基酸。GPCR 捕获多种细胞外信号（从光子到离子、蛋白质、神经递质和激素）并激活细胞内的信号通路。

Ferreira 合成的一种肽因其产量低而引人注目，并且是唯一一种在胺末端含有谷氨酰胺的肽。“在第一次尝试以非常低的产量合成后，我们改变了几个参数以增加肽的产量，包括改变合成部分和纯化过程，但不幸的是它总是部分降解，”她说。

当该小组测试蛋白质组学实验中经常使用的溶液时，他们发现谷氨酰胺转化为焦谷氨酸在所有溶液中都作为时间的函数发生，符合典型的一级动力学，其中转化率与反应所花费的时间成正比。然后他们决定不搅动溶液，这样就可以推断出转化率。例如，他们估计五小时后至少10%的谷氨酰胺可能转化为焦谷氨酸。

当天然肽在 N 末端发生焦谷氨酰胺化时，引发的微小结构变化足以改变分子的理化行为。“由于它是环状的并且少了一个正电荷，因此肽 Pyr 应该比天然分子更具疏水性，因此我们预计该类似物能够与膜模拟系统相互作用。我们没有预见到的是，这种类似物会导致淀粉样蛋白结构的形成，就像神经退行性疾病中所见的那样。我们没有研究其中任何一个，但我们的结果指向了这个方向，”该文章的联合通讯作者 Emerson Rodrigo da Silva 说。

Nakaie 强调了生物体中涉及多肽链的翻译后变化的重要性。它们在蛋白质的功能多样性中发挥作用，并使基因编码的氨基酸序列能够适应以执行各种调节功能。

“在这种情况下，时间作为一个因素总是与变化的发生相关，无论它们的速度或在我们有机体中的位置如何。这让人想起生物钟的想法，这就是为什么我们建议在期刊封面上放一个沙漏来象征 Gln 自发转化为 Pyr 的原因，” Nakaie 说。

他担任 EPM-UNIFESP 教授已有 45 年，并强调了该小组在生物物理系所做的开创性工作。他特别指出，他们将肽和氨基酸衍生物的合成和生物化学引入巴西。

“我们的研究结果无疑将为进一步的研究铺平道路。在完成 Mariana Ferreira 博士研究的工作后，我们也想继续这条研究路线，”他说。

创立于1933年的巴西圣保罗联邦大学

参考文献

Source：São Paulo Research Foundation

Chemical process makes peptide acquire structure similar to amyloid plaques found in neurodegenerative diseases

Reference：

Mariana M. L. Ferreira et al, Pyroglutamination-Induced Changes in the Physicochemical Features of a CXCR4 Chemokine Peptide: Kinetic and Structural Analysis, Biochemistry (2023). DOI: 10.1021/acs.biochem.3c00124

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原文标题:化学过程使肽获得与神经退行性疾病中发现的淀粉样斑块相似的结构