人群中大约有近 25% 的人携带 APOE4 基因，如果你是其中之一，那么患阿尔茨海默病的几率高于平均水平。但是，虽然科学家们早就知道 APOE4 会导致大脑的变化，从而导致失智症，但这种影响的确切机制还不清楚。

格莱斯顿研究所

10月20日消息

现在，格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家们发现，产生 APOE4 的神经元释放一种名为高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）的免疫信号分子的速度比产生其他 APOE 变体的神经元要快得多。释放后，HMGB1 激活大脑中的小胶质细胞，进而引发炎症和神经元变性。

正如他们最近发表在《细胞报告》（Cell Reports）上的研究[1]所描述的那样，当研究人员用两种实验药物的混合物阻断 HMGB1 的释放时，产生 APOE4 和其他导致失智症的因素的小鼠模型显示，大脑中的小胶质细胞活化和神经变性要少得多。

研究于2023年10月19日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.8）杂志上

“我们非常惊讶和兴奋，靶向这一通路可以产生如此强大的保护作用来对抗 APOE4 驱动的神经退行性变，” 格莱斯顿研究所研究员黄亚东博士说，他是这项新研究的主要作者，也是加州大学旧金山分校（University of California San Francisco，UCSF）的神经病学和病理学教授，“它有助于回答该领域长期存在的问题，即 APOE4 诱导的神经炎症在阿尔茨海默病中的作用，也指出了治疗这种疾病的新方法。”

孰先孰后：神经变性还是炎症？

在大脑中，阿尔茨海默病对不同类型的细胞有不同的影响。与疾病相关的变化包括 tau 蛋白和淀粉样蛋白的积累，小胶质细胞的激活会促进炎症，以及神经元的变性和最终死亡。但科学家们一直不确定是哪些因素引发了其他因素。

“可能是神经元先退化，然后触发小胶质细胞的激活，”黄教授说，“但也可能是小胶质细胞先被激活，然后触发神经变性。”

为了回答这个先有鸡还是先有蛋的问题，黄教授的团队研究了 APOE4 背景下的小胶质细胞激活，他们长期以来一直把 APOE4 作为阿尔茨海默病遗传风险的主要因素进行研究。

APOE4 是 APOE 基因的三个版本之一。携带一个 APOE4 基因拷贝的人（几乎占人群的四分之一）患阿尔茨海默病的可能性是携带更常见版本 APOE3 基因的人的 3.5 倍。携带两个 APOE4 基因的人（约占人群的 3%）患病风险增加了 12 倍。

黄教授和他的同事，包括 Nicole Koutsodendris 博士，她是黄教授实验室的前研究生，也是这项新研究的主要作者，他们研究了携带 APOE4 变异的神经元是否产生了能够激活小胶质细胞的信号分子。他们很快锁定了免疫分子 HMGB1，众所周知，HMGB1 会在一些癌症和感染中引发强烈的炎症反应。

黄亚东教授和 Nicole Koutsodendris博士

在早期的实验中，科学家们观察了携带 APOE3 或 APOE4 变异的阿尔茨海默病小鼠模型大脑神经元中 HMGB1 分子的位置。

“我们看到了非常惊人的模式，” Koutsodendris 说，“当携带 APOE4 的神经元受到压力时，HMGB1 从细胞核移动到细胞的细胞质，然后释放到细胞外的空间，而在携带 APOE3 的神经元中，HMGB1 留在细胞核内。”

在小鼠模型中进行的其他研究表明，选择性地从神经元中去除 APOE4 可阻止神经元释放 HMGB1，从而巩固了神经元 APOE4 和 HMGB1 释放之间的联系。

指出一个新的药物靶点

最后，科学家们研究了两种阻断 HMGB1 释放的实验性药物的影响。他们的研究表明，在产生 APOE4 的失智症相关小鼠模型中，两种药物的混合物减少了小胶质细胞的活化和神经变性的发展。

“这是一个非常明确的结果：当你阻断 HMGB1 从神经元释放时，你就保护了这些小鼠免受阿尔茨海默病病理的许多不同方面，”黄教授说。

该研究资深作者 黄亚东 教授

APOE4 对神经元也有其他影响[2]，但基于他们的发现，研究人员假设，如果没有小胶质细胞的激活，这些其他影响不足以导致神经变性。因此，黄教授和他的团队相信，靶向 HMGB1 的药物最终可以用于预防或治疗 APOE4 相关的阿尔茨海默病。

黄说：“这些小分子已经在其他疾病的临床试验中，所以它们可能很快就会进入阿尔茨海默病的试验。但我们也在继续我们的研究和探索其他方式，包括新的药物，可以靶向从神经元释放的 HMGB1，以及它对小胶质细胞的影响。”

创立于1979年的格莱斯顿研究所

参考文献

Source：Gladstone Institutes

Study on largest genetic risk factor for Alzheimer's points toward new drug target

References：

[1].Nicole Koutsodendris et al, APOE4-promoted gliosis and degeneration in tauopathy are ameliorated by pharmacological inhibition of HMGB1 release, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113252

[2].https://gladstone.org/news/impact-key-alzheimers-protein-depends-type-brain-cell-which-it-produced

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原文标题:对阿尔茨海默病最大遗传危险因素的研究指向新的药物靶点