开元体育官方网站 - 阿尔茨海默病在一定程度上是遗传的——研究延缓某些人衰老的基因可能会找到治疗所有人的方法

2024-03-19

家族遗传的疾病通常有遗传原因。有些是基因突变,如果遗传的话会直接导致疾病。还有一些是影响身体的风险基因,会增加人们患病的几率。在阿尔茨海默病中,三个特定基因中的任何一个的基因突变都会导致疾病,而其他风险基因会增加或减少患阿尔茨海默病的风险。

《对话》

9月15日消息

一些基因突变或变异与其他基因改变相互作用,导致阿尔茨海默病。在某些情况下,基因改变可以与导致阿尔茨海默病的基因变异相互作用,而这种作用被证明是有益的,它们实际上抑制了其他突变通常会导致的病理性大脑变化。这些保护性基因变异可以显著减缓或防止认知能力下降。在最近的两个关于家族性阿尔茨海默病的病例报告中,突变将阿尔茨海默病的症状推迟了几十年。

我是一名神经科医生和神经科学家,我的职业生涯一直在实验室和诊所研究阿尔茨海默病和失智症。确定基因如何影响大脑化学对于理解阿尔茨海默病的进展和设计干预措施以预防或延缓认知能力下降至关重要。

本文作者Steven DeKosky是佛罗里达大学神经病学及神经科学教授

淀粉样蛋白假说(The amyloid hypothesis)

在20世纪90年代初,科学家们提出了淀粉样蛋白假说来解释阿尔茨海默病的发展过程。在阿尔茨海默病患者的大脑中检测到的第一个神经病理变化是淀粉样斑块的形成,一种被称为β-淀粉样蛋白的蛋白质块。阿尔茨海默病患者大脑中的其他变化,如另一种被称为神经原纤维缠结的异常蛋白质的积累,被认为是在疾病的后期发展起来的。

β-淀粉样蛋白在症状出现前15年就开始在大脑中积累。症状与大脑中神经原纤维缠结的数量有关,缠结越多,认知能力越差。研究人员试图确定预防或清除大脑中的β-淀粉样斑块是否是一种有效的治疗方法。

想象一下,20世纪90年代,当研究人员发现三种不同的基因导致家族性阿尔茨海默病时,科学界的兴奋之情——这三种基因都与β-淀粉样蛋白有关。

首先是淀粉样前体蛋白基因(APP)。该基因引导细胞产生淀粉样前体蛋白,后者会分解成更小的片段,包括在大脑中形成斑块的β-淀粉样蛋白。

第二个基因被称为早老素1 (PSEN-1),它是将前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白所需的蛋白质。

第三种基因是早老素2 (PSEN-2),与PSEN-1密切相关,但只在少数家族性阿尔茨海默病家族中发现。

这些发现为淀粉样蛋白假说对该病的解释提供了有力支持。然而,在过去几十年中,淀粉样蛋白假说的不确定性和反对意见不断出现。这在一定程度上与认识到其他几个过程(神经原纤维缠结、炎症和免疫系统激活)也与阿尔茨海默病中的神经变性有关。

在许多试图阻断淀粉样蛋白作用或将其从大脑中移除的临床试验均未成功后,这一假说也遭到了重大的反对。在某些情况下,治疗有显著的副作用。一些研究人员对这一假说提出了强有力的辩护。但在基于淀粉样蛋白假说的临床试验显示明确结果之前,不确定性仍然存在。

具有治疗意义的遗传学发现

绝大多数(超过90%)阿尔茨海默病发生在老年,患病率从65岁及以上逐渐增加。这类病例大多是散发的,没有明确的阿尔茨海默病家族史。

然而,有三种已知的导致这种疾病遗传的基因突变之一的家庭相对较少。在家族性阿尔茨海默病中,每一代人中有50%的人会继承突变基因,并更早发病,通常在30多岁到50岁出头发病。

在2019年和2023年,研究人员发现,在有家族性阿尔茨海默病突变的人中,至少有另外两个基因发生了显著延迟疾病症状出现的变化。这些突变基因是在哥伦比亚一个非常大的家族中发现的,该家族的成员往往在40多岁时出现阿尔茨海默病症状。

携带PSEN-1基因突变的家族女性直到70多岁时才出现认知症状。一项基因分析显示,她的一种编码载脂蛋白E (ApoE)的基因变体发生了额外的突变。研究人员认为,这种被称为克赖斯特彻奇(Christchurch)变异株的突变,以第一次发现这种突变的新西兰城市命名,是干扰和减缓她的疾病的原因。

重要的是,她的大脑有大量淀粉样斑块,但很少有神经原纤维缠结。这表明两者之间的联系被打破了,抑制神经原纤维缠结的数量也减缓了认知能力的丧失。

2023年5月,研究人员报告说,同一个大家族的两名兄弟姐妹直到60多岁或70多岁时才出现记忆问题,并被发现在编码一种名为reelin的蛋白质的基因中携带了一种突变。对小鼠的研究表明,reelin对脑内淀粉样斑块沉积具有保护作用。在这些患者的大脑中,与患克赖斯特彻奇变异的患者一样,有广泛的淀粉样斑块,但很少有神经原纤维缠结。这一观察证实,缠结是导致认知丧失的原因,有几种方法可以“断开”淀粉样蛋白和神经原纤维缠结的积累。

找到可以模拟克赖斯特彻奇变异或reelin突变的保护作用的药物,可能有助于延缓所有患者的阿尔茨海默病症状。由于绝大多数非家族性阿尔茨海默病在70岁或75岁之后出现,因此阿尔茨海默病首发症状的出现延迟10年可能会对降低该病的患病率产生巨大影响。

这些发现表明,阿尔茨海默病可以被减缓,并有望在某一天产生更多的新疗法,不仅可以治疗这种疾病,而且可以预防它。

开始或停止

尽管有20多年的质疑和治疗失败,但在过去几年中,三种不同的治疗(阿杜卡努单抗、lecanemab和donanemab)取得了积极结果,它们在一定程度上消除了淀粉样斑块,减缓了认知功能的丧失。虽然目前仍在讨论减少多少速度具有临床意义,但这些成功为淀粉样蛋白假说提供了支持。他们还建议需要其他策略来进行最佳治疗。

美国FDA于2021年批准了阿尔茨海默病的第一种抗体治疗药物阿杜卡努单抗(aducanumab),该药物以Aduhelm品牌销售,当时存在争议。在两项测试其安全性和有效性的临床试验中,只有一项获得了阳性结果。FDA通过加速审批程序在该单项研究的基础上批准了该药物,在这一过程中,满足临床需求的治疗可获得加速审批。

第二种抗体lecanemab(以Leqembi的名义出售)于2023年1月通过相同的加速审批途径获得批准。该法案于2023年7月获得全面批准。

第三种抗体donanemab成功完成了3期临床试验,目前正在等待更多安全性数据。当提交给FDA时,该机构将考虑批准该药物。

创立于1853年的佛罗里达大学

参考文献

Source:The Conversation

Alzheimer's disease is partly genetic—studying the genes that delay decline in some may lead to treatments for all

Reference:

https://theconversation.com/alzheimers-disease-is-partly-genetic-studying-the-genes-that-delay-decline-in-some-may-lead-to-treatments-for-all-205914

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原文标题:阿尔茨海默病在一定程度上是遗传的——研究延缓某些人衰老的基因可能会找到治疗所有人的方法

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