研究人员创造了一种新的荧光技术来标记脑脊液中的脂蛋白，这种检测方法为研究大脑的运作开辟了新的视角。

《医学快讯》

9月12日消息

研究人员发现，我们神经系统中的颗粒，即我们血液中众所周知的高密度脂蛋白或“好胆固醇”颗粒的分子表亲，比以前认为的要多样化得多。研究人员发现了 300 多种与这些颗粒相关的不同蛋白质，远远超过了之前已知的 16 种，它们至少属于 10 个不同的家族。这些颗粒富含蛋白质，可以影响伤口愈合、免疫反应，以及对认知功能很重要的神经元的产生和滋养。

颗粒上最常见的蛋白质是载脂蛋白E，也就是APOE。在三种常见的 APOE 形式中，APOE4 形式使人们患阿尔茨海默病的风险更高。携带一份 APOE4 基因的人患失智症的可能性大约是正常人的四倍，拥有两个副本的人的脆弱性是其他人的 12 倍。

研究结果近日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。这项研究的负责人是能源部西北太平洋国家实验室（Pacific Northwest National Laboratory，PNNL）的蛋白质生物化学家John Melchior。Melchior 是脂蛋白研究领域的领军人物，同时也是 APOE4 基因的两份拷贝的携带者，这为他研究这种蛋白质在神经系统中的作用增添了个人动力。

研究于2023年8月30日发表在《Science Advances》（最新影响因子：13.6）杂志上

Melchior 说：“我们早就知道，在神经系统中，APOE 是这些颗粒上的主要蛋白质。但除此之外，我们所知不多。我们的技术打开了学习更多知识的大门。”

“APOE4 到底在做什么？这是一个大问题。为什么一种形式会降低患失智症的风险，而另一种稍有不同的形式则会带来显著的风险？我们的技术让我们朝着更多的答案迈进了一步。”

该研究负责人 John Melchior

APOE：将脂肪和蛋白质结合在一起

脂蛋白以其在循环系统中的作用而众所周知，它们在循环系统中运输脂肪和胆固醇。科学家们很容易检测到血液中的高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），它们被许多人称为“好胆固醇”和“坏胆固醇”，因为它们的分子很多。

但是，神经系统中的脂蛋白要分散得多，在血液中的浓度不到 1%。它们在神经系统中的行为，甚至它们的存在，一直是一个谜。科学家们知道，这些包裹在一起的脂肪和蛋白质球在血液中流动，并执行各种重要功能，比如运送胆固醇和营养物质。

在中枢神经系统的颗粒中，APOE 占据着至高无上的地位，它作为支架将脂质和其他蛋白质固定在一起。它还将这些营养丰富的脂质和分子结合的集合（表面的蛋白质群）运输到整个神经系统，以完成它们的任务。这些蛋白质是专门的工具，可以做一些事情，比如修复细胞，开启或关闭基因，或调节淀粉样蛋白的加工，这是一种众所周知的与失智症发展有关的分子。这项研究表明，APOE 可能会将这些工具聚集在不同的颗粒上，在需要的地方传递它们。

但是携带一个或两个 APOE4 基因副本的人更容易出问题，导致失智症。科学家不知道是什么原因。

科学家怀疑APOE4 在其他神经系统疾病，如帕金森病和亨廷顿病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，甚至创伤性脑损伤中也起作用。

由于脂蛋白在神经系统中不太常见，研究人员要么需要大量的脑脊液来研究它们，要么科学家们开发出一种新的方法来检测这种罕见的分子。这就是 Melchior 的团队所做的，他们创造了一种新的荧光技术来标记脑脊液中的脂蛋白。

研究小组只研究了1/3 ml的脑脊液，并使用质谱法在颗粒家族中发现了 303 种不同的蛋白质。大多数以前从未在神经系统的这些颗粒上检测到。

一个坚实的开端和下一步：脂蛋白和神经系统疾病

“现在到了有趣的部分了，” Melchior 说，“我们希望向临床医生开放我们的技术，以更多地了解阿尔茨海默病以及多发性硬化症和帕金森病等其他疾病的情况。”

“现有的脑脊液样本放在冰箱里，我们有一种新的方法来分析它们。我们很乐意与其他研究团队合作来研究它们。我们越早开始分析这些疾病状态下的脂蛋白，我们就能越早了解它们在疾病病理学中的作用，并确定治疗靶点，”在俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University，OHSU）和辛辛那提大学（University of Cincinnati，UC）联合任职的 Melchior 补充道。

这篇论文的第一作者是PNNL的科学家Nathaniel Merrill，他对这些数据进行了大量的计算分析。Merrill 设计了计算工具来帮助整理极其复杂的数据集。这包括哪些蛋白质最有可能在不同的颗粒群中一起被发现，以及这些蛋白质在中枢神经系统中控制着什么过程。

这项研究汇集了来自辛辛那提大学、俄亥俄州立大学、华盛顿大学、肯塔基大学、科罗拉多大学、弗吉尼亚州波特兰医疗保健系统以及PNNL的研究人员。除了 Melchior 和 Merrill, PNNL 的作者还包括 Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn Berger, Jason McDermott, Matthew Monroe 和 Jennifer Kyle。

这项工作是作为西北太平洋生物医学创新联合实验室（PMedIC）的一部分完成的，在那里，PNNL 和 OHSU 的科学家和医生共同努力，将基础科学和临床经验结合起来，探索疾病和开发创新疗法。这项工作由美国国立卫生研究院（NIH）和OHSU 医学院资助。

创建于1965年的西北太平洋国家实验室

参考文献

Source：Pacific Northwest National Laboratory

Researchers create a new window on leading genetic cause of Alzheimer’s

Reference：

Nathaniel J. Merrill et al. ,Human cerebrospinal fluid contains diverse lipoprotein subspecies enriched in proteins implicated in central nervous system health.Sci. Adv.9,eadi5571(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi5571

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原文标题:研究人员为了解阿尔茨海默病的主要遗传原因开辟了新窗口