一项新研究发现，在阿尔茨海默病模型中，大脑中的一群 CD8+ T 细胞减少了小胶质细胞的活化，并限制了疾病病理。

圣裘德儿童研究医院

9月7日消息

多达 580 万美国人目前患有阿尔茨海默病，这是一种神经退行性疾病，与认知能力的进行性下降有关，包括记忆能力的丧失。由 β-淀粉样蛋白或其他蛋白质组成的蛋白质聚集体在阿尔茨海默病患者的大脑中形成。这些 β-淀粉样斑块似乎是导致该疾病的重要因素。圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital，St. Jude）的科学家们发现了一种免疫细胞亚群，它似乎可以减缓 β-淀粉样蛋白斑块的积累，以及参与这一过程的关键蛋白质。研究结果近日发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

研究于2023年9月7日发表在《Nature Immunology》（最新影响因子：30.5）杂志上

“人们通常认为免疫系统参与了对细菌或病毒感染的防御，尽管人们对免疫系统在神经退行性疾病中的作用越来越感兴趣，” St. Jude 免疫学系的第一作者 Jordy Saravia 博士说，“我们发现了一个重要的免疫细胞通讯轴，它在阿尔茨海默病模型中具有保护作用。”

小胶质细胞是大脑中负责清除 β-淀粉样斑块的免疫细胞。随着阿尔茨海默病的进展，小胶质细胞可能失去清除这些斑块的能力，转而产生可能加速 β-淀粉样斑块进展的炎症介质。St. Jude 的研究小组发现，积累另一种称为 CD8+ T细胞的免疫细胞亚型，通过与小胶质细胞相互作用来减缓这一过程是必不可少的。反过来，这种相互作用对限制 β-淀粉样蛋白负担和保持疾病小鼠模型的记忆能力很重要。

“我们的论文首次证明了 CD8+ T 细胞亚群可以保护阿尔茨海默病的小鼠模型，” St. Jude 免疫学系的共同第一作者苏伟博士说，“展望未来，我们也许能够扩展这项工作，找到一种有效的干预神经退行性疾病的方法。”

(从左至右)共同第一作者苏伟博士，共同第一作者Jordy Saravia博士，通讯作者迟洪波博士，St. Jude免疫学系

免疫细胞在阿尔茨海默病中的对立作用

先前的研究已经确定了 T 细胞和其他免疫系统细胞在阿尔茨海默病中的复杂作用。特别是，使用其他实验系统的研究小组表明，某些具有炎症功能的 T 细胞会使疾病恶化。然而，St. Jude 的科学家们表明，具有抑制特征的 CD8+ T 细胞在小鼠模型和阿尔茨海默病患者的大脑中积累，突出了 T 细胞在这种疾病中起着复杂的作用。

“我们发现 CD8+ T 细胞可以对阿尔茨海默病的发病机制起保护作用，尽管也有证据表明它有促进作用，” St. Jude 免疫学系的通讯作者、教授迟洪波博士说，“我们的研究结果表明，需要更好地了解这些复杂的神经免疫相互作用，以改善这种神经退行性疾病的治疗效果。”

为了了解 T 细胞如何延缓阿尔茨海默病模型中的症状进展，St. Jude 小组寻找 CD8+ T 细胞和小胶质细胞之间最丰富的分子相互作用。他们发现 CD8+ T 细胞表面的一种蛋白 CXCR6 与小胶质细胞表达的蛋白 CXCL16 相互作用。

分子握手可以减缓阿尔茨海默病

两种表面蛋白，CXCR6 和 CXCL16，本质上在两个细胞之间进行握手，在两个方向上进行交流。就像人类握手的力度可以传递信息一样，这两种蛋白质在各自细胞外的相互作用也可以传递信息。

迟博士说：“我们发现 CD8+ T 细胞使用 CXCR6 与来自小胶质细胞的 CXCL16 相互作用。此外，CD8+ T 细胞在大脑中的积累、定位和功能都受到 CXCR6 的调节。”

科学家们确定了握手是如何发生的，并延缓了阿尔茨海默病相关病理的发作。CD8+ T 细胞首先移动到小胶质细胞旁边，小胶质细胞位于 β-淀粉样蛋白斑块旁边。然后，CD8+ T 细胞使用握手向小胶质细胞发出信号，以停止引起不受控制的炎症，这反过来又减缓了小鼠模型中的斑块生长和症状。

当科学家们删除 CD8+ T 细胞蛋白 CXCR6 的基因时，小鼠出现了更严重的阿尔茨海默病相关症状。这种效果的部分原因是没有 CXCR6 的 CD8+ T 细胞不能在大脑小胶质细胞或斑块附近积聚。这些细胞也没有获得适当的抑制功能。因此，破坏 CD8+ T 细胞执行握手的能力阻止了它对阿尔茨海默病症状的保护作用。

“我们有两个主要发现，”迟博士说，“其中之一是 CD8+ T 细胞在维持大脑稳态方面的关键作用，从而在阿尔茨海默病中发挥保护作用。”内稳态是保持系统处于相对稳定状态的过程。在这种情况下，CD8+ T细胞试图限制由小胶质细胞功能障碍和阿尔茨海默病相关斑块引起的破坏。

迟博士继续说道：“另一个主要发现是确定了 T 细胞蛋白 CXCR6 对 CD8+ T 细胞在大脑中的积累和功能的核心重要性。我们真的需要更好地描述这些神经免疫相互作用。只有了解了这个基本的生物学过程，我们才能推进这个领域，找到新的治疗方法。”

创立于1962年的圣裘德儿童研究医院

创立于1754年的哥伦比亚大学

内容停更两天 2023年9月10-11日，9月12日复更，望知悉。

参考文献

Source：St. Jude Children's Research Hospital

Specialized T cells in the brain slow progression of Alzheimer’s disease

Reference：

Su, W., Saravia, J., Risch, I. et al. CXCR6 orchestrates brain CD8+ T cell residency and limits mouse Alzheimer’s disease pathology. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01604-z

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原文标题:大脑中的特化T细胞减缓阿尔茨海默病的进展