一项新研究将基督城突变导入 APOE4 基因可以减少依赖于 APOE4 的 tau 蛋白积累、神经炎症和神经变性。

格莱斯顿研究所

11月13日消息

格莱斯顿研究所（Gladstone institutes）的研究人员发现，一种被称为“基督城突变”（Christchurch mutation）的罕见基因变异可以阻止 APOE4 的有害作用，而 APOE4 是最常见的阿尔茨海默病的危险因素。

长期以来，人们一直知道 APOE 基因通过其三个主要变异影响阿尔茨海默病的风险：E2（低风险）、E3（中风险）和 E4（高风险）。最近，在一名没有患阿尔茨海默病的女性身上发现了这种基因的一种遗传变异，即“基督城突变”，尽管她遗传了另一种导致这种非常罕见但高度侵袭性的疾病的基因，这增加了一种可能性，即基督城突变可能可以预防阿尔茨海默病。

现在，格莱斯顿研究所的研究人员调查了基督城突变是否也能阻止APOE4 的有害影响。科学家们发现，在阿尔茨海默病模型中，将基督城突变导入 APOE4 基因可以减少依赖于 APOE4 的 tau 蛋白积累、神经炎症和神经变性。研究结果近日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

研究于2023年11月13日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：25.0）杂志上

复杂的遗传学

2019 年，研究人员了解了哥伦比亚麦德林附近的一名女性，她逃脱了家人患早发性阿尔茨海默病的命运。她和她的许多大家庭成员携带 PSEN1 基因的一种变异，这种变异会导致一种罕见但非常严重的早发性阿尔茨海默病。

然而，她还携带了另一种突变——APOE 基因的一个微小变化，被称为基督城突变。几十年前，在新西兰基督城（Christchurch）的一个家庭中也发现了同样的突变，并被证明会影响胆固醇水平和心脏病。

新西兰第二大城市和南岛第一大城-基督城

“基督城突变能导致如此广泛的保护，这真是令人兴奋，” 新研究的资深作者、格莱斯顿研究所研究员、医学博士黄亚东博士说，“它为新的治疗干预措施打开了大门，可以模拟这种突变的有益影响。”

“由于 APOE 基督城突变，这名女性很可能免受早发性阿尔茨海默病的影响，”黄博士说，他也是格莱斯顿转化发展中心的主任，同时也是加州大学旧金山分校（UCSF）神经病学和病理学教授，“我们立即想知道这种突变是否也可以预防迟发性阿尔茨海默病，毕竟迟发性阿尔茨海默病占了这种疾病的绝大多数病例。”

黄的实验室已经在研究 APOE4 对脑细胞的影响，并培育出了小鼠品系，这些小鼠自身的 APOE 基因被人类的 APOE 基因取代，这也会产生人类的 tau 蛋白，这种蛋白会随着年龄的增长和阿尔茨海默病而在大脑中积累。

Maxine Nelson 博士是黄教授实验室的前研究生，也是这篇新论文的主要作者，她和她的合作者进一步改造了这些品系的小鼠，使其也具有基督城突变。他们还使用 CRISPR 基因编辑技术改变了人类诱导多能干细胞中的 APOE4 基因，这些干细胞是从一名阿尔茨海默病患者的血细胞中产生的，然后在培养皿中发育成成熟的神经元。

Nelson 说：“能够将所有这些技术结合在一起，来回答一个对研究和患者都有重大影响的问题，这是令人兴奋的。”

Maxine Nelson 博士（左）和黄亚东（右）

广泛的保护

在携带人类 APOE4 和 tau 基因但缺乏基督城突变的小鼠中，研究人员发现了许多预期的阿尔茨海默病的迹象。tau 蛋白在神经元中积累，大脑中的神经炎症水平增加，被称为疾病相关小胶质细胞的免疫细胞变得更加普遍。

值得注意的是，将基督城突变引入这些小鼠模型可以预防或显著减少这些异常。

通过比较细胞培养中产生 APOE4 的人类神经元是否有基督城突变，研究人员能够确定导致大脑突变有益影响的分子机制。

这些机制与 tau 蛋白从外部转移到神经元内部有关，这可能导致阿尔茨海默病的神经元损伤。tau 蛋白的这种转移或摄取是由一种叫做硫酸肝素蛋白聚糖（HSPGs）的细胞表面分子介导的，结果发现，它受到 APOE 和基督城突变的强烈影响。

APOE 与 HSPGs 的相互作用在 30 年前由 Gladstone 研究者 Robert Mahley 博士证实，他也是最近发表的研究的合著者。

在这项新的研究中，科学家们发现基督城突变强烈地降低了 APOE4 结合 HSPGs 的能力，这种影响导致神经元 tau 蛋白摄取的显著减少。

黄说：“结果表明，阻断 APOE4 与 HSPGs 的相互作用可以帮助治疗或预防 APOE4 基因携带者的阿尔茨海默病。这可以通过小分子药物、单克隆抗体或基因治疗来实现。然而，在开发和测试这种治疗方法之前，还需要做更多的工作。”

创立于1979年的格莱斯顿研究所

参考文献

Source：Gladstone Institutes

How good can overpower evil in the genetic determination of Alzheimer's disease

Reference：

Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01480-8

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原文标题:在阿尔茨海默病的基因决定中，善如何压倒恶