转录因子家族由c-MYC、L-MYC和N-MYC组成，是细胞增殖、细胞分化、细胞周期和代谢等细胞过程的主要调节因子。但是，当这些蛋白质过度活跃时，它们会加速这些过程，导致肿瘤发生。因此，MYC是癌症中最常见的失调蛋白之一。然而，长期以来MYC一直被认为“难以成药”。

因为从结构上它没有明确的结合口袋，而且其通过蛋白质-蛋白质之间的相互作用而发挥作用，为活性药物提供了更少的机会。此外，MYC也在细胞核中发挥作用，调控了一系列信号途径，阻断可能带来很多的毒性问题。

然而，经过人们的不懈努力，一些靶向MYC的细胞穿透肽或小分子抑制剂或降解剂已经开发出来，并进入到临床阶段。在巴塞罗那举行的EORTC-NCI-AACR会议上，一种名为OMO-103的细胞穿透肽，在人体的初步试验中证明是安全且潜在有效的。在对重度预处理实体癌患者进行的小型I期试验中，治疗耐受性良好，8名参与者病情稳定。此外，更多靶向MYC的药物也不断涌现，征服MYC的征途上曙光初现。

OMO-103的开发源于对MYC及其主要蛋白伴侣MAX结构的解析，它们都含有密切相关的二聚结构域。但是，奇怪的是，MYC只能结合MAX，但MAX可以结合许多其它蛋白，包括自己。在比较了MYC和MAX的结构后，研究人员确定了四种可能阻止MYC同源二聚化的带电氨基酸。当将这些排斥性氨基酸换成中性氨基酸时，产生的工程肽Omomyc可以结合内源性MYC。

MYC–MAX二聚体通常与DNA结合以调节蛋白质表达，而Omomyc与MYC结合将天然转录因子从其结合DNA中分离出来。Omomyc–Omomyc和Omomyc-MAX二聚体同时结合DNA而不改变转录，阻断了真正的MYC–MAX二聚体的功能。用Omomyc转基因进行的实验表明MYC抑制是安全的，并且可以根除小鼠肺癌。

Peptomyc于2021 4月启动了OMO-103的第一阶段试验，这是一种新版本的Omomyc。这项试验招募了22名经过严重预处理的实体瘤患者，该结果进一步证明了MYC抑制作为抗癌策略是安全且潜在有效的。最常见的治疗引起的不良事件是输液相关反应、背痛、贫血和乏力。在疗效方面，OMO-103没有出现完全或部分响应，但8名患者病情稳定，其中2名胰腺癌患者接受OMO-103作为第四线治疗。目前，Peptomyc在为其下一个临床试验制定计划，优先考虑OMO-103联合化疗治疗胰腺癌。

目前，除了OMO-103外，一些其它MYC靶向分子的研究也不断涌现，并且可能会提供更好的药理特性。例如，芝加哥大学的研究人员刚刚在《自然生物技术》杂志上报道，模仿MAX二聚结构域的短肽可以用来抑制细胞中的MYC。

直接作用的小分子也在研究中，例如，一种名为MYCi975的小分子抑制剂可以破坏MYC–MAX二聚体，促进MYC降解并杀死癌细胞。这种药物的一期试验可能在2024年前进行。

此外，结合和破坏MYC的PROTAC靶向降解剂也即将出现。Kintor Pharmaceuticals将在即将召开的美国血液学会会议上展示其双c-MYC和GSPT1胶降解剂的临床前结果。加州大学伯克利分校的一个团队刚刚在BioRxiv上展示了E3连接酶UBR5如何降解MYC和其他转录因子，为MYC靶向降解剂提供了可能的替代途径。

Omega Therapeutics正在开发一种基于mRNA的方法，通过修改基因组结构来抑制MYC的表达。该公司于今年10月开始了其MYC靶向药物OTX-2002的一期试验。

Monte Rosa Therapeutics公司的GSPT1降解剂MRT-2359也在EORTC-NCI-AACR会议上亮相，Monte Rosa很早就对MYC靶向降解药物开始研究，通过在MYC可开启和关闭的细胞系中筛选其降解物，他们鉴定出了控制MYC活性的化合物。随后在500多个癌细胞系和80种疾病异种移植模型中筛选出GSPT1降解物，证明其具有抗癌潜力。MRT-2359的I期试验目前正在MYC驱动的肿瘤中进行。此外，BMS正在急性髓性白血病的I/II期试验中测试一种名为CC-90009的GSPT1降解剂。

参考文献：

1.Climbingcancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov.2022 Nov 11.

原文标题:在路上：征服“难以成药”的MYC