一项新研究发现,补充一种 tau 蛋白调节蛋白 TRIM11 可以改善认知和运动能力。
宾夕法尼亚大学医学院
7月27日消息
根据宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania,Penn)佩雷尔曼医学院的一项新研究,一种编码与 tau 蛋白产生相关的蛋白质的基因-三基序蛋白11 (TRIM11) 被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病的小动物模型的恶化,同时改善认知和运动能力。此外,TRIM11 被确定在去除导致神经退行性疾病(如 AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究结果近日发表在《科学》(Science)杂志上。
研究于2023年7月28日发表在《Science》(最新影响因子:56.9)杂志上
阿尔茨海默病是导致老年人患失智症的最常见原因,目前估计有 600 万美国人患有这种疾病。这是一种进行性大脑疾病,会慢慢破坏记忆和思维能力。宾夕法尼亚大学医学院的基础研究由 Virginia M.Y. Lee 博士(阿尔茨海默病病理学和实验室医学研究的 John H. Ware III 教授)和John Q. Trojanowski 博士(曾任病理学和实验室医学的老年医学和老年学教授)领导,揭示了神经退行性疾病的潜在原因之一是 tau 蛋白的神经原纤维缠结(NFT),NFT 导致神经元死亡,导致 AD 的症状,比如记忆丧失。
除 AD 外,tau 蛋白聚集成 NFT 还与 20 多种其他失智症和运动障碍有关,包括进行性核上性麻痹(PSP)、皮克氏病(PiD)和慢性创伤性脑病(CTE),统称为 tau 蛋白病。然而,在这些疾病的患者中,tau 蛋白如何以及为什么聚集在一起并形成构成 NFT 的纤维聚集体仍不清楚。知识上的这一重大差距给研究人员开发有效的治疗方法带来了挑战。
宾夕法尼亚大学癌症生物学教授、资深作者杨小鲁(Xiaolu Yang)博士说:“大多数生物体都有蛋白质质量控制系统,可以去除有缺陷的蛋白质,防止错误折叠和缠结的积累,就像我们在 tau 蛋白病患者的大脑中看到的 tau 蛋白一样。但直到现在,我们还不知道这在人类中是如何起作用的,或者为什么它在一些个体中不起作用,而在另一些个体中起作用。我们第一次确定了监督 tau 蛋白功能的基因,并且有了一个有希望的靶点,可以开发治疗方法来预防和减缓阿尔茨海默病和其他相关疾病的进展。”
杨教授和他的团队,包括第一作者、杨教授实验室的博士后研究员 Zi-Yang Zhang 博士,之前发现 TRIM 蛋白在动物细胞的蛋白质质量控制中起着重要作用。在检查了 70 多个人类 TRIM 后,他们发现 TRIM11 在抑制 tau 聚集方面起着重要作用。TRIM11具有与 tau 蛋白质量控制相关的三个主要功能。首先,它与 tau 蛋白结合,尤其是导致疾病的突变变体,并帮助消除它们。其次,它充当 tau 蛋白的“伴侣”蛋白,防止蛋白质错误折叠。最后,TRIM11 溶解预先存在的 tau 聚集体。
研究人员利用 23 名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和 14 名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证,发现与健康对照者相比,阿尔茨海默病患者大脑中的 TRIM11 蛋白水平显著降低。
为了确定 TRIM11 作为治疗药物的潜在效用,研究人员使用腺相关病毒载体(adeno-associated viral vector,AAV),一种基因治疗中常用的工具,将 TRIM11 基因传递到多种小鼠模型的大脑中。研究人员发现,接受 TRIM11 基因的 tau 蛋白病变小鼠,NFT 的发展和积累方面表现出明显减少,认知和运动能力大大提高。
杨教授说:“这些发现不仅告诉我们 TRIM11 可以在保护人们免受阿尔茨海默病和类似疾病方面发挥重要作用,而且我们还看到,我们或许能够开发出未来的疗法,为水平较低的个体补充 TRIM11。我们渴望与同事合作,探索开发阻止神经退行性疾病进展的基因疗法的可能性。”
创立于1765年的宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院
参考文献
Source:University of Pennsylvania School of Medicine
Protein Identified as a Target for Alzheimer's Treatment
Reference:
Zi-Yang Zhang, Dilshan S. Harischandra, Ruifang Wang, Shivani Ghaisas, Janet Y. Zhao, Thomas P. McMonagle, Guixin Zhu, Kenzo D. Lacuarta, Jianing Song, John Q. Trojanowski, Hong Xu, Virginia M.-Y. Lee, Xiaolu Yang. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science, 2023; 381 (6656) DOI: 10.1126/science.add6696
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原文标题:Tau 调节蛋白被确定为开发阿尔茨海默病治疗的有希望的靶点
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