研究人员在临床前模型中发现了减轻与年龄相关的炎症并改善大脑和肌肉功能的分子。

得克萨斯大学安德森癌症中心

6月21日消息

得克萨斯大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MDA）的研究人员已经证明，在临床前模型中，通过治疗恢复端粒酶的一个特定亚单位的“年轻”水平，可以显著减少衰老的体征和症状。如果这些发现在临床研究中得到证实，可能对阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病和癌症等与年龄相关的疾病有治疗意义。

近日发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究发现了一种小分子化合物，它可以恢复端粒酶逆转录酶（TERT）的生理水平，而 TERT 在正常情况下会随着年龄的增长而受到抑制。在老年实验室模型中维持 TERT 水平可减少细胞衰老和组织炎症，刺激新神经元形成，改善记忆，并增强神经肌肉功能，从而提高力量和协调能力。

研究于2024年6月21日发表在《Cell》（最新影响因子：64.5）杂志上

研究表明，TERT 的功能不仅是延长端粒，而且还作为转录因子影响许多基因的表达，这些基因指导神经发生、学习和记忆、细胞衰老和炎症。

通讯作者、癌症生物学教授、医学博士 Ronald DePinho 说：“TERT 的表观遗传抑制在细胞衰退中起着主要作用，在衰老开始时，通过调节与学习、记忆、肌肉表现和炎症有关的基因。通过药物恢复年轻时 TERT 水平，我们对这些基因的表达进行了重新编程，从而改善了认知和肌肉表现，同时消除了与许多年龄相关疾病相关的特征。"

TERT缺失通过多种机制与衰老相关

衰老与影响功能和生理衰退的各种表观遗传变化相关。衰老的标志之一是端粒逐渐缩短，端粒是帮助维持其稳定性的染色体末端结构。自由基也可以修饰和损害端粒序列。

当端粒变得非常短或被修饰时，它们会触发持续的 DNA 损伤反应，这可能导致细胞衰老——在这种现象中，细胞释放炎症因子，导致组织损伤，促进衰老和癌症。

端粒酶是一种蛋白质复合物，负责合成和延长端粒。然而，由于 TERT 的表观遗传沉默，其活性随着时间的推移而降低，特别是在自然衰老或阿尔茨海默病和其他年龄相关疾病开始时。

DePinho 实验室之前的研究表明，体内 TERT 基因的失活会导致过早衰老，而这可以通过 TERT 的再激活来逆转。研究人员还观察到，某些细胞，如神经元和心肌细胞，在没有进行合成端粒所需的正常细胞分裂的情况下，就恢复了活力。

他们的观察促使他们假设 TERT 除了合成端粒外还有其他功能，并且端粒酶的整体水平在衰老过程中很重要。基于这些发现，由 DePinho 和第一作者Hong Seok Shim 博士领导的研究人员致力于开发一种恢复 TERT 水平的药物。

小分子恢复TERT水平，逆转衰老的标志

对超过 650,000 种化合物进行的高通量筛选发现了一种小分子 TERT 激活化合物（TAC），该化合物从表观遗传学角度解除对 TERT 基因的抑制，并恢复年轻细胞中存在的生理性表达。

在与 75 岁以上成人相当的临床前模型中，TAC 治疗 6 个月使海马(记忆中枢)形成了新神经元，并改善了认知测试中的表现。此外，与学习、记忆和突触生物学相关的基因增加，这与 TERT 与调节多种基因的转录因子复合物相互作用和控制活性的能力一致。

TAC 治疗还显著减轻了血液和组织样本中的炎症(与多种疾病相关的与年龄相关的炎症标志物增加)，并通过抑制 p16 基因(一种关键的衰老因子)消除了衰老细胞。

在这些模型中，TAC 改善了神经肌肉功能、协调性、握力和速度，逆转了肌肉减少症(肌肉量、力量和表现随年龄增长而自然恶化的一种疾病)。

此外，TAC 处理人类细胞系增加了端粒合成，减少了端粒 DNA 损伤信号，并延长了这些细胞的增殖潜能，证明了 TAC 在离体人类模型中的活性。

这些临床前结果令人鼓舞，因为 TAC 很容易被包括中枢神经系统在内的所有组织吸收。然而，需要进一步的研究来适当地评估其在长期治疗策略中的安全性和活性，” DePinho 说。然而，我们对驱动衰老过程的分子机制的深入理解已经揭示了可行的药物靶点，使我们能够探索阻断各种主要年龄相关慢性疾病的病因的机会。

创立于1941年的得克萨斯大学安德森癌症中心

参考文献

Source：University of Texas M. D. Anderson Cancer Center

Activating molecular target reverses multiple hallmarks of aging

Reference：

Hong Seok Shim, Jonathan Iaconelli, Xiaoying Shang, Jiexi Li, Zheng D. Lan, Shan Jiang, Kayla Nutsch, Brittney B. Beyer, Luke L. Lairson, Adam T. Boutin, Michael J. Bollong, Peter G. Schultz, Ronald A. DePinho. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048

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原文标题:激活分子靶点可逆转衰老的多个特征